The Binding of Isaac: Epiphany, 2021'de yayımlanmış bir roguelike nişancı ve RPG modudur; oyuncular prosedürel olarak oluşturulmuş zindanlarda ilerler, düşmanlarla savaşır ve eşyalar toplar. Temel oynanışa, mevcut karakterlerin yeni varyantları olan "Tarnished" karakterleri ve eklenen yeni eşyalar ile zorluklar derinlik katmaktadır. Bu içerik, temel oyuna önemli çeşitlilik ve zorluk eklemeyi amaçlar.