The Binding of Isaac: Epiphany, lansat în 2021, este o extindere majoră de tip roguelike shooter și RPG. Jucătorii explorează temnițe generate procedural, luptă cu inamici și colectează obiecte, menținând bucla de joc clasică. Caracteristica sa distinctivă este introducerea personajelor „Tarnished”, variante noi ale listei de personaje existente, care adaugă complexitate și provocări suplimentare experienței de bază.