The Binding of Isaac: Epiphany, lançado em 2021, é uma expansão significativa para o roguelike de tiro e RPG, onde você explora masmorras geradas proceduralmente. O foco principal é a jogabilidade de exploração, combate e coleta de itens. Sua característica distintiva são as introduções de "personagens Tarnished", que oferecem novas variantes e desafios à experiência base, aumentando a variedade e a dificuldade geral do jogo.