The Binding of Isaac: Epiphany, uitgebracht in 2021, is een uitbreiding voor de roguelike shooter en RPG. De kern gameplay bestaat uit het navigeren door procedureel gegenereerde kerkers, het bevechten van vijanden en het verzamelen van items. Deze mod onderscheidt zich door de introductie van "Tarnished" personages, nieuwe varianten van de basispersonages, wat zorgt voor verhoogde variatie en moeilijkheidsgraad in de ervaring.