The Binding of Isaac: Epiphany, rilasciato nel 2021, è un'espansione che arricchisce il genere roguelike sparatutto/RPG. Il gameplay centrale prevede l'esplorazione di dungeon generati proceduralmente, combattimenti contro nemici e la raccolta di oggetti. La caratteristica distintiva di questa versione sono i nuovi personaggi "Tarnished", che introducono varianti uniche e maggiore complessità all'esperienza di gioco base.