The Binding of Isaac: Epiphany je datován z roku 2021 a rozšiřuje žánr roguelike střílečky s RPG prvky. Hráči procházejí procedurálně generované dungeony, kde bojují s nepřáteli a sbírají předměty. Klíčovou novinkou jsou "Tarnished" postavy, které představují nové varianty základního seznamu hratelných postav, čímž se zvyšuje variabilita a náročnost hry.